专访Francis Crick研究所创始人之一Stephen West：DNA修复与肿瘤
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2016年6月13-17日由冷泉港亚洲举办的DNA Metabolism, Genomic Stability and Diseases学术会议在苏州举办。Francis Crick研究所创始人之一Stephen West作为特邀嘉宾做了主题演讲：“Making and breaking recombination intermediates”。生物探索非常有幸在会后对他进行了采访。
Stephen West 自我介绍他在Newcastle 大学学习生物化学之后去了美国的耶鲁大学，跟随分子生物物理和生物化学系的Paul Howard-Flanders做博士后。1985年他回到英国后在South Mimms成立了一个帝国癌症研究基金会的Clare Hall实验室。这个实验室在2002年成为英国伦敦癌症研究所和2015年的Francis Crick研究所。他现在是Crick的资深团队领导。West在过去的三十年中一直是基因重组和基因修复领域的领导者，他在国际会议的组织中发挥着积极的作用。
无论是来自于内源活性氧产生、细胞生长中复制叉的折断还是环境如电离辐射或致癌化学品的影响，我们的遗传物质——DNA都不断受到损害。为了对应这种损害，细胞采取了能识别不同损伤的各种修复方式。修复系统对于维持基因组的完整性和避免癌症都是非常基础的。Stephen West的研究中心是基因重组和基因链断裂修复机制，他在DNA修复的基础研究和肿瘤发生的交叉部分进行研究工作。他已经定义了有缺陷的DNA修复过程和人类疾病如遗传性乳腺癌和神经系统疾病之间的关系。
进行DNA修复所需要的基因突变，往往会导致遗传病。一个涉及重组的重要修复过程中的缺陷和肿瘤易感性有关，比如BRCA2基因突变引起的乳腺癌。携带BRCA2的妇女有百分之七十的机会患乳腺癌或卵巢癌。West实验室的重要研究目标就是定义BRCA2在重组引导的DNA修复中的确切作用。多年来他们对同源重组如何有助于修复断裂的双链以及它们如何促进基因组的稳定性感兴趣。
West说尽管他是受生物化学方面的训练成长的，但今天做研究你不可能只靠生物化学。很多重组需要的蛋白在他们实验室被纯化，他们运用生物化学、分子生物学和细胞生物学，甚至结构生物学的方式来理解它们如何导致DNA断裂的修复。这样你可以从一个问题的很多方面来进行分析探讨。举个例子来说的话，BRCA2是一个很大的蛋白，他们已经纯化了这个蛋白，了解它的生化特性、结构等等各方面的内容。
关于DNA修复和人类疾病方面，West介绍说他们所做的是基础方面的研究，进一步了解细胞的内部机制。他举了一个通俗的例子来让大家了解他们的研究：如果说细胞是一个汽车引擎的话，引擎有上千运动的零件。如果你能了解每个特定的零件是做什么的，你就能知道当引擎坏了的时候是什么发生了问题。对于细胞来说是一样的，如果你能知道每个细胞组分是做什么的，你就有机会了解人类疾病。
RAD51蛋白从促进同源配对和链交换起始DNA断裂链的修复，RAD51通过BRCA2定位到DNA断裂位点。借助生物化学和结构生物学的方法他们确定了BRCA2的三维结构，有BRCA2单独的，也有和RAD51结合的复合物。他们发现BRCA2克服RAD51形成核蛋白丝的限速步骤，为BRCA2在维护基因组稳定性中所起的作用提供了分子基础，说明了为什么这个蛋白的基因突变导致肿瘤的发生。
由于神经组织的自我更新能力有限，无法修复积累的损伤，可能会阻断RNA聚合酶的转录，触发细胞凋亡。作为结果，在成人大脑基因组的不稳定导致受损的神经发育和神经退行性疾病。West实验室对统称为共济失调和眼球运动障碍的神经退行性疾病的分子缺陷感兴趣。他们现在确定了Senataxin蛋白在细胞中作用以及为什么其突变导致共济失调和眼球运动障碍的一个亚型——AOA2 SETX的染色体缺陷。他们发现在人和小鼠细胞中SETX的丢失引起对药物的高敏感性和复制压力。此外SETX的缺乏促进复制压力引起的基因组不稳定性和染色体重排。现在他们利用基因组的方法来确定SETX的缺失在复制压力下是否会改变基因表达，甲基化的不同模式或者是拷贝数的改变。
West说在过去的两三年中3D基因组的出现是件很奇妙的事，带来了很多新的发现。但是做三维结构，你需要对蛋白进行结晶，这通常是比较困难的，你需要很大量的、高度纯化的材料。但是现在人们可以从冷冻电镜获得结构，这是最新的革命性的科学进展。能够让蛋白简单地在电镜下就能可视化，这为科学提供了全新的视角。很多做结晶的科学家都转到做电镜的了，这更加简单。
West认为做好科学家，你首先要很努力工作，内心强大，对每天如何工作有自己的决断。有的时候也要一点运气。很多科学家都在很有意思的课题下工作，可能最重要的问题是选择一个正确的问题去研究。这样的话你就能实施一些好的技术，遇上优秀的博士后和学生。在他自己的经历里，和5、6个人一起工作是很有乐趣的。
West表示这已经是他第三次来中国了，在分子生物学方面中国是在一个激增的时期，这是一个将西方和东方连接起来的好时机。他感慨在中国科学扩展的速度，开玩笑可能在美国的科学家会忧虑所有的科学工作都由中国人做了。中国的科学家去美国学习、进修，回国获得职位和运营实验室，所以科研的质量快速提高。冷泉港亚洲的会议确实促进中国科学的发展。
冷泉港亚洲
冷泉港亚洲沿袭美国冷泉港实验室的传统，为来自亚洲乃至全球的科学家及学生们，提供近距离分享最新科研进展的独特平台。在冷泉港亚洲，与会者不论地位、年龄、国籍、性别、种族，都将于会议全程得到平等自由的交流机会。冷泉港亚洲会议的最大特色，就是大部分在会议上发表的演讲，选择自全体与会者公开提交的摘要中（年会除外），报告涵盖了大量未发表的最新科研进展。
通常，冷泉港亚洲会为每次会议指定一个小型国际组委会（3－5名来自不同国家或地区的卓越学者），来负责会议的组织和安排。该组委会在议题设立、各分会(session)设定及报告人和海报(Poster)筛选等相关范畴，享有完全的学术自主权。与会者在冷泉港亚洲官方网站www.csh-asia.org提交注册信息后，会立即收到包含有摘要提交链接的确认邮件。所有在线提交的摘要，将于截止日期后一周内寄送给会议组委会，由他们根据摘要质量及与会议议题契合度，筛选出进行口头演讲及海报展示的优秀作品。被选定摘要及状态会在会议开始前3-4周于官网公布。组委会将根据选出的摘要，设定会议讨论议程及分议题，与会者在抵达会场后方可由摘要集获知会议详细日程及每一报告的具体安排。
冷泉港亚洲会议一般历时3-5天，由高密度的演讲分会、海报展示分会及各类社交活动组成。每一位演讲者的报告时间约为15-20分钟，台下听众将有5分钟的时间与演讲者进行交流问答。海报展示分会一般安排在下午，每一位作者都将有机会，就自己的研究成果及感兴趣的话题，与来自世界各地的学者们进行充分探讨。除常规的演讲与海报展示分会外，冷泉港亚洲还将组织一系列鸡尾酒会、晚宴、舞会，或音乐会。轻松自如的氛围，消除了一切来自背景的隔阂，与会者之间的距离被无限拉近，灵感与火花不断涌现及碰撞着。冷泉港亚洲会议不止于演讲形式的各种互动，将使每一位与会者收益颇丰。信息传递不再是传统的单向，独特的会议模式使得科学探讨的沟通渠道多元而畅通。冷泉港亚洲会议不仅能够给与会者们提供一个前沿的国际交流平台，也将毫无疑问的促进与会者的成长并拓宽科学眼界，为亚洲地区学术文化的良性发展起到一定的催化作用。
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